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Cell:揭秘起源中国的遗传突变

    由哈佛医学院、哈佛大学、Broad研究所、复旦大学等机构的研究人员组成的一个国际研究小组构建出了第一个近代人类进化动物模型,揭示出一个单突变导致了东亚人群从浓密头发到密集汗腺等数个常见的性状。他们还模拟了这一基因突变在整个亚洲和北美的传播,由此推论出其最有可能出现在3万年前,地理位置为如今中国的中部地区。这些研究发现作为封面故事发布在2月14日的《细胞》(Cell)杂志上。

    哈佛大学的Pardis Sabeti副教授、哈佛医学院的Bruce A. Morgan博士和复旦大学的金力(Li Jin)教授为这篇论文的共同通讯作者。金力教授的主要研究领域为:医学遗传学及遗传流行病学、计算生物学、人类群体遗传学和基因组学。曾在Nature、Science、PNAS等学术刊物发表论文230余篇,论文被引用10000余次。

    “这一跨学科研究方法提供了关于现代人类间适应性变异产生的独特见解,”哈佛大学有机体和进化生物学系、系统生物学中心副教授Sabeti说。

    哈佛医学院遗传系主任Cliff Tabin说:“本论文从三个部分讲述了关于人类进化的故事。这一小鼠模型将多个性状与一个单突变联系到一起。相关关联研究在人类中发现了这些性状,计算机模拟告诉了我们这一突变有可能是在何时何地产生和传播的。”

    在过往的研究中,Sabeti实验室确定了这一突变是正选择(positive selection)的一个强有力的候选因子。遗传密码中的数据表明,这一突变基因赋予了一种进化优势,但具体是什么优势却还不清楚。

    这一突变被发现存在于ectodysplasin受体(EDAR)基因中。EDAR是一个重要信号传导通路的组成部分,该信号通路已知在头发、汗腺和其他皮肤特征的发育中起关键性作用。尽管非洲和欧洲人群只有一个祖先版本的EDAR基因,大多数东亚人却有一个衍生变异EDARV370A。研究曾证实EDARV370A与人类较浓密的头发和一种牙齿形状改变有关联。

    这一ectodysplasin信号通路在整个脊椎动物中高度保守,在人类、小鼠和斑马鱼中该基因发挥同样的功能。此外,由于其对于皮肤、毛发和鳞屑的效应,研究人员可以直接观察得到,关于这一信号通路的研究得以广泛开展。

    鉴于这一进化保守性,论文的第一作者Yana Kamberov推论:EDARV370A在动物模型中,将发挥与在人类中相似的生物作用。哈佛医学院的遗传学研究人员开发了一种携带精确EDARV370A突变的小鼠模型。相比野生型小鼠,突变小鼠的毛发更为浓密,乳腺分支更为密集,汗腺数量大大增加。

    “这不仅直接向我们指出了对这一突变易感的器官和组织亚型,也为我们提供了重要的生物学证据:EDARV370A有可能受到了自然选择的作用,”Kamberov说。

    这些研究发现激励着这一研究小组到人类种群中去寻找相似的性状。当论文的共同第一作者汪思佳(Sijia Wang)和复旦大学的研究人员,对来自中国大学和农村的志愿者进行指尖检测时,他们发现相比于携带祖先变异的对照人群,携带着EDAR基因衍生变异的中国汉族人的汗腺密度要高15%。

    同时,汪思佳和伦敦大学学院的研究人员致力将研究焦点放在了该突变出现的时间和地点上。计算机模拟表明,这一衍生变异出现在13,175-39,575年前(估计中值为30,925年)中国的中部地区。研究人员推论,这一衍生变异至少有15,000年历史,早于同样携带这一突变的美洲土著人从亚洲迁出的时间。

    这一时间跨度表明,不同的性状有可能在不同的时间经历了选择。而这一突变的多效性使得这一问题更为复杂化。如果汗腺的改变赋予了在新气候中占有优势(研究人员计划更深入探索的理论之一),那么毛发和乳腺的改变有可能是在其他时候赋予了另外的优势。

    并非所有的这些优势需要对适应性(fitness)产生直接的影响。论文的共同资深作者、马萨诸塞州总医院皮肤病学副教授Bruce Morgan说:“当Pardis开始这项工作之时,我并没有预见到,这一与良好毛发(good hair)生成相关的基因,在赋予人类进化优势的突变列表中居于首位。在这种情况下,‘良好毛发’有可能具有生物学意义,因为在遗传上它与出汗能力提高这一生理学适应性性状相关。而对发型这一明显身体特征的文化偏好,有可能是因为其个体更为成功所致,这帮助促进了对新变异的选择。”

    汪思佳说:“多效性使得我们更加难以做出推测。如果只有一个相关性状,我们有信心断言这就是选择优势的来源。但对于多种性状,我们搞不清楚哪种是选择的目标,哪些只是搭便车。”汪思佳现受聘成为了中国科学院上海生命科学研究院马普学会计算生物学伙伴研究所皮肤基因组学课题组负责人。

    通过利用不同领域的力量,研究小组为了解如EDARV370A这样的选择性突变影响人类多样性的机制奠定了基础。同时他们表示,这还仅仅是开始。

    哈佛大学人类进化生物学教授Daniel Lieberman说:“这些研究发现指出了什么样的突变于何时何地,以及是如何出现的。我们还想知道其产生的原因。”